柳叶刀重磅meta分析：32种口服抗精神病药的相对疗效及耐受性 | 研究速递
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抗精神病药是精神分裂症的主要治疗手段。各种抗精神病药的受体效应不尽相同，导致疗效及安全性在理论上存在差异。因此，有必要针对不同类型（如首发、多次发作、难治性）精神分裂症患者群体探讨抗精神病药的相对疗效及耐受性，以指导临床实践。
2013年，Leucht S等在《柳叶刀》发表meta分析，比较了15种抗精神病药治疗精神分裂症的相对疗效及耐受性，共纳入了212项随机对照研究，评估了7项转归指标。然而，该meta分析并未充分评估全球很多地区（尤其是低收入国家）使用广泛的第一代抗精神病药，以及近年来上市的第二代抗精神病药依匹哌唑及卡利拉嗪。
在这一背景下，德国慕尼黑大学Maximilian Huhn及其合作者开展了一项网状meta分析，对2013年的meta分析进行了扩展，共纳入402项随机对照研究，针对17个疗效及安全性转归评估了32种获批上市的口服抗精神病药用于多次发作精神分裂症成年患者的相对疗效及耐受性。本项研究于7月11日在线发表于《柳叶刀》（影响因子 59.102）。
本项meta分析覆盖了欧洲或美国批准上市的全部第二代抗精神病药，并基于一项针对50名国际专家的调研纳入了部分第一代抗精神病药，如氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇、奋乃静、舒必利、硫利达嗪等。本项分析未考虑长效及速效肌肉注射剂型，因为这些剂型目前仍主要用于预防复发或控制急症。剂量方面，本项分析纳入了全部灵活剂量研究，以及将最高推荐剂量作为目标剂量的固定剂量研究。
研究者针对Embase、MEDLINE、PsycINFO、PubMed、BIOSIS、Cochrane对照研究注册中心（CENTRAL）、WHO国际临床研究注册平台及ClinicalTrials.gov进行了系统检索，目标为2019年1月8日前收录的探讨上述抗精神病药治疗精神分裂症及相关障碍（如分裂情感性障碍）急性期症状的发表或未发表的安慰剂对照研究及头对头比较研究；针对难治性、首发、以阴性/抑郁症状为主或共病显著躯体疾病患者的研究及复发预防研究均被排除在外。此外，针对主观指标（如总体症状改善），本项分析仅纳入双盲研究数据；针对客观指标，开放标签研究也被纳入在内。
研究主要转归为基于标准化量表的精神分裂症总体症状的改善，如PANSS、BPRS等。次要转归包括全因停药率、治疗无效所致停药率、有效率、阳性/阴性/抑郁症状改善、生活质量、社会功能等。副作用方面，研究关注了使用抗帕金森药（作为锥体外系反应指标）、静坐不能、体重增加（绝对值及增加≥7%的患者比例）、催乳素水平、镇静/嗜睡、QTc间期延长幅度及至少一种抗胆碱能副作用。
研究者在多层贝叶斯模型中对相关药物之间的直接及间接比较进行了网状meta分析，针对二分变量（如有效 vs. 无效）使用风险比（RR）评估，针对连续变量（如量表减分）使用标准化均数差（SMD）评估。研究具体设计及统计学方法详见原文。研究资金提供者未参与研究设计、数据收集、数据分析、数据解读及撰写。
研究者从54 417条题录中筛选出402项符合入组标准的研究，共53 463名患者。这些受试者平均年龄37.40岁（SD 5.96），男性56%，平均病程11.90年（SD 5.19）。92项（23%）研究被评定为高偏倚风险。
▲ 证据质量：绿色，高；蓝色，中；灰色，低；红色，极低
▲ 抗精神病药：AMI, 氨磺必利；ARI, 阿立哌唑；ASE, 阿塞那平；BRE, 依匹哌唑；CAR, 卡利拉嗪；CLO, 氯氮平；CPX, 氯哌噻吨；CPZ, 氯丙嗪；FLU, 氟奋乃静；FPX, 氟哌噻吨；HAL, 氟哌啶醇；ILO, 伊潘立酮；LEV, 左美丙嗪；LOX, 洛沙平；LUR, 鲁拉西酮；MOL, 吗茚酮；OLA, 奥氮平；PAL, 帕利哌酮；PBO, 安慰剂；PEN, 五氟利多；PERA, 培拉嗪；PERPH, 奋乃静；PIM, 匹莫齐特；QUE, 喹硫平；RIS, 利培酮；SER, 舍吲哚；SUL, 舒必利；THIOR, 硫利达嗪；THIOT, 替沃噻吨；TRIFLU, 三氟拉嗪；ZIP, 齐拉西酮；ZOT, 佐替平；ZUC, 珠氯噻醇
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图1 森林图：总体症状（A）、阳性症状（B）、阴性症状（C）、抑郁症状（D）的改善；左，抗精神病药更优；右，安慰剂更优（Huhn M, et al. 2019）
主要转归：总体症状改善
218项（54%）研究提供了可用数据，共40 815人（76%），涉及全部32种抗精神病药。
如图1（A），其中26种（81%）抗精神病药的疗效显著优于安慰剂，SMD从氯氮平的-0.89到依匹哌唑的-0.26不等。氯氮平、氨磺必利、佐替平、奥氮平、利培酮的疗效显著优于其他很多药物。其他药物之间的差异普遍较小或非常不确定。
次要转归：阳性症状改善
117项（29%）研究提供了可用数据，共31 179人（58%），涉及21种抗精神病药。
如图1（B），其中17种（81%）抗精神病药的疗效显著优于安慰剂，SMD从氨磺必利的-0.69到依匹哌唑的-0.17不等。氨磺必利、利培酮、奥氮平、帕利哌酮及氟哌啶醇的疗效显著优于其他很多药物。
次要转归：阴性症状改善
132项（33%）研究提供了可用数据，共32 015人（60%），涉及21种抗精神病药。
如图1（C），其中18种（86%）抗精神病药的疗效显著优于安慰剂，SMD从氯氮平的-0.62到伊潘立酮的-0.22不等。氯氮平、氨磺必利、奥氮平，以及佐替平、利培酮（后两者优势相对较小）的疗效显著优于其他很多药物。其他药物之间的差异存在不确定性。
次要转归：抑郁症状改善
89项（22%）研究提供了可用数据，共19 683人（37%），涉及28种抗精神病药。
如图1（D），其中14种（50%）抗精神病药的疗效显著优于安慰剂，SMD从舒必利的-0.90到依匹哌唑的-0.16不等。舒必利、氯氮平、氨磺必利、奥氮平的疗效显著优于其他很多药物，但置信区间（CI）较宽。
次要转归：生活质量
10项（3%）研究提供了可用数据，共3 341人（6%），涉及8种抗精神病药。
配对meta分析显示，其中5种抗精神病药的表现显著优于安慰剂，SMD从阿立哌唑的-0.49到帕利哌酮的-0.18不等。
图1 森林图：社会功能（E）、全因停药率（F）；左，抗精神病药更优；右，安慰剂更优（Huhn M, et al. 2019）
次要转归：社会功能
16项（4%）研究提供了可用数据，共4 370人（8%），涉及12种抗精神病药。
如图1（E），基于相对较少的研究，硫利达嗪、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、鲁拉西酮及依匹哌唑的表现显著优于安慰剂，SMD从硫利达嗪的-0.69到依匹哌唑的-0.25不等。
次要转归：有效率
192项研究提供了可用数据，共35 115人，涉及31种抗精神病药。
其中，其中29种（94%）抗精神病药的有效率显著高于安慰剂，RR从硫利达嗪的2.16到依匹哌唑的1.11不等。
次要转归：全因停药率及治疗无效停药率
226项（56%）研究提供了可用数据，共42 672人（80%），涉及全部32种抗精神病药。
如图1（F），其中20种（63%）抗精神病药的全因停药率显著低于安慰剂，RR从氯哌噻吨的0.52到氟哌啶醇的0.90不等。
治疗无效停药率的结果与主要转归（即总体症状改善）的结果相当。
图2 森林图：体重增加（A）、使用抗帕金森药（B）、静坐不能（C）、催乳素升高（D）；左，抗精神病药更优；右，安慰剂更优（Huhn M, et al. 2019）
次要转归：体重增加
116项（29%）研究提供了可用数据，共28 317人（53%），涉及26种抗精神病药。
如图2（A），其中12种（46%）抗精神病药所致体重增加显著超过安慰剂，绝对值从氟哌啶醇的0.54kg到佐替平的3.21kg不等。佐替平、奥氮平及舍吲哚所导致的体重增加显著超过其他很多药物。体重增加≥7%的受试者比例与体重增加绝对值的结果类似。
次要转归：使用抗帕金森药物
136项（34%）研究提供了可用数据，共24 911人（47%），涉及全部32种抗精神病药。
如图2（B），其中21种（66%）抗精神病药与抗帕金森药物使用增加显著相关，RR从帕利哌酮的1.61到匹莫齐特的6.14不等。以下药物的表现显著优于氟哌啶醇（排名靠前者更优）：氯氮平，培拉嗪（perazine），舍吲哚，安慰剂，奥氮平，喹硫平，阿塞那平，阿立哌唑，硫利达嗪，氨磺必利，伊潘立酮，依匹哌唑，帕利哌酮，齐拉西酮，利培酮，鲁拉西酮，佐替平，氯丙嗪。
次要转归：静坐不能
116项（29%）研究提供了可用数据，共25 783人（48%），涉及30种抗精神病药。
如图2（C），其中20种（67%）抗精神病药与静坐不能报告率升高显著相关，RR从阿立哌唑的1.95到珠氯噻醇的23.81不等。
次要转归：催乳素水平
90项（22%）研究提供了可用数据，共21 569人（40%）。
如图2（D），奥氮平、阿塞那平、鲁拉西酮、舍吲哚、氟哌啶醇、氨磺必利、利培酮及帕利哌酮均与催乳素水平升高显著相关，平均升高4.47-48.51 ng/mL。很多抗精神病药的催乳素数据不可用。
图2 森林图：QTc间期延长（E）、镇静（F）、至少一种抗胆碱能副作用（G）；左，抗精神病药更优；右，安慰剂更优（Huhn M, et al. 2019）
次要转归：QTc间期延长
51项（13%）研究提供了可用数据，共15 467人（29%），涉及14种抗精神病药。
如图2（E），相比于安慰剂，其中7种（50%）抗精神病药可导致显著的QTc间期延长，绝对值从喹硫平的3.43ms到舍吲哚的23.90ms不等。
次要转归：镇静
162项（40%）研究提供了可用数据，共30 770人（58%），涉及全部32种抗精神病药。
如图2（F），其中18种（56%）抗精神病药导致镇静的风险显著高于安慰剂，RR从帕利哌酮的1.33到珠氯噻醇的10.20不等。此外，其他大部分抗精神病药也有一些导致镇静的证据。
次要转归：抗胆碱能副作用
134项（33%）研究提供了可用数据，共26 904人（50%），涉及全部32种抗精神病药。
这一指标可能受到使用抗帕金森药物结果的影响。如图2（G），利培酮、氟哌啶醇、奥氮平、氯氮平、伊潘立酮、氯丙嗪、佐替平、硫利达嗪及喹硫平的风险均显著高于安慰剂，RR1.31到3.89不等。
与大部分转归相关的研究异质性低到中，与使用抗帕金森药相关的研究异质性中到高，与催乳素水平升高相关的研究异质性高。此外，老药研究中的安慰剂疗效较弱；事实上，抗精神病药研究中的安慰剂效应在过去六十年中逐渐增加，对研究异质性造成了最为显著的影响。调整安慰剂效应因素后，具体抗精神病药的效应量有所改变，但不同药物之间的总体疗效排名无显著变化；敏感性分析也验证了这一发现。
此外，发表年份、受试者平均年龄、基线严重度、男性受试者比例、样本量等因素也不显著影响抗精神病药的相对排名，移除高偏倚风险等特殊研究的敏感性分析结果同样无显著变化。
本项研究是精神分裂症领域迄今为止规模最大的网状meta分析，共纳入了402项研究、53 463名受试者；这些受试者被随机分配接受32种不同抗精神病药或安慰剂治疗。本项研究较2013年柳叶刀meta分析有所延展，增加了2种第二代抗精神病药及15种第一代抗精神病药，并增补了10个转归指标。
基于研究发现，研究者认为，不同抗精神病药的疗效的确存在一定差异，但大部分比较所得到的差异并不突出。然而，抗精神病药之间的副作用差异则明显得多。上述发现有助于全球精神科医师在其所在国家平衡抗精神病药治疗的收益及风险。
此外，除了考虑抗精神病药在症状、生活质量、社会功能、具体副作用等转归上的差异外，临床工作中还应考虑这些转归对于患者的重要性，患者的躯体问题，以及患者的个人偏好。
文献索引：Huhn M, Nikolakopoulou A, Schneider-Thoma J, et al. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2019 Jul 11. pii: S0140-6736(19)31135-3. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31135-3. [Epub ahead of print]
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